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Tratamento farmacológico da doença de Alzheimer

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Tema: Tratamento farmacológico da doença de Alzheimer

1 INTRODUÇÃO

Caracterizada primeiramente pelo neuropatologista alemão Alois Alzheimer, em 1907, e posteriormente descrita por Kraeppelin em 1910, a doença de Alzheimer era considerada uma forma rara de demência pré-senil de evolução rápida com presença de emaranhados neurofibrilares, que puderam ser descritos na década de 60 quando houve o advento da microscopia eletrônica. A partir daí esta doença deixou de ser considerada uma forma de demência relativamente rara para se transformar em uma das doenças mais freqüentes e mais preocupantes da população atual.
Diante desse conceito mais abrangente que foi atribuída a essa patologia, ela passa a ser considerada como uma desordem neurodegenerativa progressiva, manifestada por deterioração da memória associada a declínio neurofuncional, distúrbios comportamentais e sintomas psíquicos, ocasionando nos indivíduos por ela afetada uma total dependência de outras pessoas.
O envelhecimento da população, fenômeno que se restringia somente a países ricos, promove o aumento do risco das doenças neurodegenerativas em todo o mundo, incluindo a doença de Alzheimer.
No Brasil, a pirâmide etária vem sofrendo mudanças em relação ao aumento do número de pessoas que alcançam os 60 anos. Estima-se que no ano de 2020, 15% da população atual atinjam essa idade, sendo que hoje já passam dos 15 milhões.
O que é mais preocupante, é que a doença de Alzheimer é uma demência que tem como principal característica a ocorrência em pessoas maiores dos 60 anos de idade, sendo que aumenta agudamente de cerca de 5% aos 65 anos para 90% ou mais aos 95 anos. No mundo afeta cerca de 18 milhões de pessoas, sendo 1 milhão só no Brasil.
Por outra parte, a doença de Alzheimer representa uma das 10 primeiras causas de morte em pacientes acima de 60 anos, correspondendo a um importante problema de saúde pública em todo o mundo.
Como principal agravante, observa-se dificuldade e falhas no diagnóstico e na detecção precoce da doença, o que acontece em grande parte dos casos. O diagnóstico baseia-se, quase na sua totalidade, em testes comportamentais e físicos, que podem ser alterados por diversos fatores que advêm ou não da patologia, como, nível escolar, capacidades visuais e motoras, além de dificuldade de expressão. Na maioria das vezes, é necessário que as informações sejam repassadas para o médico por meio familiares, o que pode ser fundamental para o diagnóstico ou para um resultado falso-positivo.
Os principais sintomas associados a essa doença envolve deficiência orgânica cognitiva, caracterizada pela perda de memória, seguido de estágios mais avançados onde é claro a dificuldade na linguagem, depressão, problemas comportamentais, incluindo agitação, alterações de humor e psicose.
Os recentes avanços no entendimento da complexa fisiopatologia da doença fizeram com que pudessem ser desenvolvidos tratamentos farmacológicos mais eficazes que atualmente estão disponíveis no mercado, permitindo vislumbrar uma idéia mais positiva acerca da patologia.
Um dos mecanismos mais utilizados para o tratamento dessa doença advêm da promoção do aumento do nível de acetilcolina no cérebro utilizando de fármacos que atuam por meio da inibição das enzimas acetilcolinesterase, que incluem quatro principais fármacos (tacrina, donepezil, rivastigmina e galantamina). Estes alteram a função colinérgica central ao inibirem as enzimas que degradam a acetilcolina (acetilcolinesterase e a butirilcolinesterase), promovendo o aumento desse neurotransmissor, responsável pela estimulação de receptores nicotínicos e muscarínicos, e conseqüentemente aumentando a capacidade cognitiva do paciente. Esses fármacos são úteis somente nas fases de demência leve, já para as fases de moderada a grave preconiza-se a utilização da memantina, uma antagonista de receptores muscarínicos.
Apesar de não dispormos de agentes capazes de interromper ou modificar o curso da doença de Alzheimer, a melhora no desempenho cognitivo e funcional promovido pela diminuição dos distúrbios de comportamento e sintomas neuropsiquiátricos com o uso desses agentes é bastante favorável.
Além do tratamento farmacológico, deve-se lembrar que estratégias não farmacológicas, como intervenção de grupos sócio-educativos ou até mesmo de técnicas de neuro-reabilitação, deve ser experimentado para promover melhora na qualidade de vida do paciente e das pessoas encarregadas de cuidar dos mesmos.
A despeito de toda essa importância, persiste ainda um considerável grau de desconhecimento acerca da doença de Alzheimer e da sua evolução, tanto entre a população geral, como até mesmo entre profissionais da área da saúde. Nesse contexto, o presente trabalho procura esclarecer os múltiplos aspectos fisiopatológicos, os fatores de risco, dados epidemiológicos, além das principais formas de tratamento da doença, contribuindo para disseminar conhecimentos úteis ao diagnóstico precoce, a prevenção e à redução dos danos provocados pela doença de Alzheimer, utilizando para isso uma revisão bibliográfica através de livros, revistas científicas, periódicos e sites pertinentes ao assunto.

2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

2.1 HISTÓRICO

Em 1907, Alois Alzheimer publicou o primeiro caso da doença, até então desconhecida, em uma paciente de 51 anos de idade com sintomas de esquecimento progressivo, desorientações no tempo e no espaço, e alterações no comportamento. Em 1911, Kraeppelin deu a essa estranha doença o nome de seu descobridor, doença de Alzheimer (MARQUES, 1997). Acreditava-se que essa desordem estivesse somente restrita a formas graves de demência pré-senil de evolução rápida, contendo abundante presença de placas senis e de emaranhados neurofibrilares a nível cerebral. Mas com o passar do tempo, e depois de vários estudos publicados, o conceito foi se estendendo, tornando-se mais abrangente, e classificando essa doença como uma forma pré-senil de demência que apresenta o mesmo substrato neuropatológico descrito por Kraeppelin. Diante dessa nova concepção, a doença de Alzheimer passou a ser considerada uma doença neurodegenerativa progressiva, heterogênea nos seus aspectos etiológicos, clínicos e neuropatológicos (FREITAS, 2006).

2.2 ETIOLOGIA E FATORES DE RISCO

A doença de Alzheimer tem uma etiologia heterogênea, onde se inclui diversas possíveis causas, entre elas, suscetibilidade genética, alterações metabólicas, processamento anormal de proteínas, e déficits de neurotransmissores (CHAVES, 2008).
Os fatores de risco estabelecidos para que uma pessoa possa vir a desenvolver a patologia são vários, entre eles, a idade, síndrome de Down, gênero feminino, baixo nível educacional e histórico familiar.
A idade é indiscutivelmente o fator de risco mais importante para o desenvolvimento de demências (FREITAS, 2006). A partir dos 65 anos, a incidência de casos aumenta exponencialmente, duplicando a cada década, acometendo por exemplo 10% das pessoas acima dos 65 anos, 20% acima dos 75 anos, e 40% acima dos 85 anos (MARQUES, 1997). Claro que deve-se levar em consideração outros fatores que aumentam a chance para o desenvolvimento da doença, mas sabe-se que a idade é o fator mais seguro no desencadeamento da mesma.
Muitos estudos apontam o gênero feminino o mais prevalente nesse tipo de demência, devido existir aproximadamente duas vezes mais mulheres do que homens com essa patologia. Podendo ser justificado pelo fato de a maioria da população ser do sexo feminino, e por elas possuírem uma expectativa de vida muito maior do que dos homens.
Portadores de síndrome de Down que atingem idade superior a 40 anos apresentam as alterações neuropatológicas típicas da doença de Alzheimer, possivelmente por apresentarem uma cópia extra do gene da proteína precursora de amilóide, codificada pelo cromossoma 21, que é peça fundamental para o desenvolvimento da doença (FREITAS, 2006).
A escolaridade é definida como um fator de risco ambiental. As pessoas com maior escolaridade apresentam melhor rendimento em testes neuropsicométricos como o Mini Exame do Estado Mental, usado para o diagnóstico da demência (APRAHAMIAN; MARTINELLI; YASSUDA, 2008).
Como o nível educacional ou ainda a taxa de analfabetismo em países como o Brasil é alta, a descrição de sua influência no desenvolvimento da doença é de grande importância mundial (FREITAS, 2006).
A história familiar é um fator de risco para demências, gêmeos idênticos apresentam concordância para Alzheimer em 40% (APRAHAMIAN; MARTINELLI; YASSUDA, 2008). Outro exemplo é que em uma família com um único paciente demente, o risco aparente de parentes próximos desenvolverem essa patologia ao longo da vida é de 10% (MARQUES, 1997).
Vários autores citam alguns fatores potencialmente protetores para o desenvolvimento da doença de Alzheimer, como o uso de drogas antiinflamatórias, hormônios, estatinas e antioxidantes.
Os antiinflamatórios não-esteroidais podem ter associação como maior proteção contra a doença, esta ação é assegurada quando utilizado em uso crônico. A relação pode estar relacionada com a observação de inúmeras substâncias pró-inflamatórias envolvidas na fisiopatologia dessa doença, assim como pela ação direta de certos antiinflamatórios sobre a quebra da proteína precursora do amilóide, responsável pelo desenvolvimento da patologia (APRAHAMIAN; MARTINELLI; YASSUDA, 2008).
Uma dieta rica em vitaminas (E, C, B6, B12 e folato) apresenta ação direta e inibitória no desenvolvimento da demência. A vitamina E, um potente antioxidante foi fornecido em altas doses para um grupo de pessoas, e demonstrou uma melhora clínica naqueles pacientes que a receberam em relação ao grupo controle, que recebeu placebo. Este estudo foi realizado em pacientes com quadro moderado de demência (APRAHAMIAN; MARTINELLI; YASSUDA, 2008).
Outros fatores protetores citados relacionados à doença de Alzheimer são, gênero masculino, nível educacional elevado, vida ativa com estimulação cognitiva constante, engajamento em atividades sociais e lazer, suporte de redes sociais disponíveis, atividade física regular, ausência de colesterol, consumo moderado de álcool (vinho tinto), ausência de traumas cranianos e presença de genótipo Apolipoproteína E e 2 (FREITAS, 2006).

2.3 HIPÓTESES PATOGÊNICAS

A demência é uma síndrome neurodegenerativa, caracterizada pela deterioração das habilidades intelectuais previamente adquiridas, que interfere consideravelmente na atividade ocupacional ou social, a doença de Alzheimer é a causa mais comum, compreendendo 70% das demências (SILVA, 2006).
A doença de Alzheimer está associada ao encolhimento do cérebro e a perda localizada de neurônios, principalmente no hipocampo e na parte basal do prosencéfalo (RANG et al., 2007), que são consideradas estruturas essenciais para os processos de memória (FORLENZA, 2008). A perda de neurônios colinérgicos no hipocampo e no córtex frontal também é uma característica da doença, pois acredita-se que esta seja responsável pela deficiência cognitiva e perda da memória de curto prazo que ocorre na doença de Alzheimer (RANG et al., 2007).
Os portadores da doença de Alzheimer apresentam alterações microscópicas idênticas as que ocorrem no envelhecimento normal, porém em maior intensidade (COTRAN; KUMAR; COLLINS, 2000), essas alterações cerebrais características da doença de Alzheimer são a presença das placas senis (ou neuríticas) que resultam do metabolismo anormal da proteína precursora de amilóide e leva à formação de agregados do peptídeo ß-amilóide. Depois que a proteína precursora amilóide é secretada, existem três proteases envolvidas na sua clivagem, a, ß e ?. Quando essa proteína é clivada pela a-secretase, ocorre formação de proteína precursora amilóide solúvel, enquanto sua clivagem pela ß ou ? gera proteína AB. A ?-secretase pode cortar em diferentes pontos, promovendo a geração de fragmentos, peptídeos de AB com tamanhos variados, incluindo AB 40 e AB 42, essa ultima possui uma alta tendência de se agregar e gerar as placas amilóides, responsável pela doença, conforme representada na figura 01 A (RANG et al., 2007).
As mutações nesses genes são na maioria das vezes responsável por cerca de 40% do aparecimento da demência (OJOPI; BERTONCINI; DIAS NETO, 2004). Essas placas são constituídas por terminais axonais e dendritos estendidos contendo numerosas mitocôndrias, corpos densos e estrutura membranosa. No centro da placa, observa-se número variável de fibrila de amilóide. A proteína ß-A4-amilóide, juntamente com a proteína tau, formam as placas senis (COTRAN; KUMAR; COLLINS, 2000).
Outra característica é a presença de emaranhados neurofibrilares (FORLENZA, 2008) intraneuronais (RANG et al., 2007) que se formam a partir do colapso do citoesqueleto neuronal decorrente da hiperfosforilação da proteína tau (FORLENZA, 2008), na forma altamente fosforilada, além de outras proteínas associadas aos microtúbulos e proteína ß-amilóide (COTRAN; KUMAR; COLLINS, 2000). A tau é uma proteína constituinte normal dos neurônios, codificada no cromossomo 17, e associada aos microtúbulos intracelulares. Nessa e em outras patologias na qual está envolvida, ela se torna anormalmente fosforilada e é depositada intracelularmente como filamentos helicoidais pareados com um aspecto microscópico característico. Quando as células morrem, estes filamentos se agregam com os agregados neurofibrilares extracelular, fenômeno que prejudica o transporte axonal rápido, pois é um processo que depende dos microtúbulos (RANG et al., 2007). Dessa forma, quanto maior a densidade desses fusos, maior será a gravidade da doença (CHAVES, 2008).

Figura 01: Patogênese da doença de Alzheimer. A) estrutura da proteína precursora amilóide. B) processamento da proteína.
Fonte: RANG et al., 2007

O processamento alterado da proteína amilóide a partir de seu precursor (proteína precursora da amilóide - PPA) é considerado a chave da patogênese (Fig. 01 B). Esta conclusão está baseada em várias linhas de evidências, particularmente na análise genética de certos tipos relativamente raros de doença de Alzheimer, nos quais a mutação do gene PPA, ou de outros genes que controlam o processamento amilóide, foram descobertas. O gene PPA presente no cromossomo 21, que se encontra duplicado na síndrome de Down, no qual uma demência precoce tem maior chance de ocorrer devido super expressão da PPA (RANG et al., 2007).
Portanto, juntamente com a evolução do processo patogênico, ocorre a conversão de um aparente comprometimento cognitivo leve para estágios mais avançados, juntamente com o aparecimento das reações inflamatórias e oxidativas.
Na demência moderada e avançada as perdas neuronais se intensificam e surgem as disfunções sinápticas e neuroquímicas, afetando sobre tudo, o sistema colinérgico, serotonérgico e glutamatérgico (FORLENZA, 2008).
Uma descoberta feita em 1976 e citada por Rang et al., (2007), diz que, embora alterações em muitos sistemas transmissores tenham sido observadas, principalmente na medida post-mortem do tecido cerebral há uma perda relativamente seletiva de neurônios colinérgicos nos núcleos prosencéfalos basais bem característica.
O sistema colinérgico, cujo neurotransmissor é a acetilcolina, é complexo, multifuncional, responsável por muitas funções celulares, incluindo o armazenamento e a recuperação de porções da memória, resposta emocional e processos de pensamentos superiores, no lado parietal. A degeneração colinérgica descrita na patologia apresenta papel central na progressão da doença. Essas alterações colinérgicas são responsáveis pelo menos em parte pelos prejuízos nas atividades de vida diária e na cognição, e contribuem para a variedade dos sintomas neuropsiquiátricos que freqüentemente ocorrem nessa doença, como alterações do sono, comportamento motor aberrante, alterações de personalidade, agitação e psicose (CHAVES, 2008).
Além da degeneração colinérgica, a atividade da acetilcolinatransferase (enzima responsável pela produção da acetilcolina), o conteúdo de acetilcolina, e o transporte de acetilcolinesterase e de colina no córtex e no hipocampo estão consideravelmente reduzidos na DA (RANG et al., 2007).
Outra alteração que se observa é um aumento na concentração do glutamato, principal neurotransmissor excitatório do cérebro e, concomitantemente aumento da sensibilidade nos seus receptores (CHAVES, 2008).
Em condições de manifestação da doença, a liberação e a absorção de glutamato estão cronicamente alterados, e os níveis sinápticos basais desse aminoácido provavelmente estão elevados (LUNDEBECK, 2004). Nessa condição patológica há uma despolarização parcial, ativação do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) e um influxo aumentado de íons cálcio, o que proporciona a despolarização consecutiva e liberação excessiva de neurotransmissores das terminações pré-sinápticas (CHAVES, 2008).

2.4 EPIDEMIOLOGIA

Essa é uma patologia de alta freqüência que afeta principalmente os maiores de 65 anos (FUENTES; SLACHEVSKY, 2005).
O dramático aumento da longevidade humana observada atualmente, fez com que um número maior de indivíduos atingisse uma idade crítica para o desenvolvimento da doença de Alzheimer e de outras doenças neurodegenerativas (FRIDMAN et al., 2004). Segundo estatísticas do IBGE, online, (2009), o número da população idosa sofrerá aumento significativo nos próximos anos (Fig.02).



Figura 02: Pirâmide etária absoluta do Brasil, A) ano de 2005, B) estimativa para o ano de 2020.
Fonte: IBGE, online (2009).

Atualmente existem de 17 a 25 milhões de portadores dessa doença em todo o mundo, sendo que 8% a 15% da população são maiores de 65 anos. Dados indicam que uma em cada 10 pessoas maiores de 80 anos uma desenvolverá a doença (FRIDMAN et al., 2004). Segundo dados divulgados pela Revista Época, (2008), são 1 milhão de pessoas afetadas somente no Brasil.
Além da grande dimensão, essa é um patologia que causa grande impacto social, devido o seu alto custo. Nos Estados Unidos houve um gasto de 100 bilhões de dólares no ano de 2000 (APRAHAMIAN; MARTINELLI; YASSUDA, 2008). Do ponto de vista de saúde pública, as demências se tornaram um dos grandes desafios atuais e futuros, pois possui enorme repercussão econômica, transformando-se na terceira enfermidade mais custosa e segundo Fridman et al., (2004) a terceira causa de morte em idosos, perdendo apenas para doenças cardiovasculares e câncer (FUENTES; SLACHEVSKY, 2005).
O fato de o Brasil ser um país multirracial e de diversos climas, a identificação completa da epidemiologia distribuída nacionalmente, pode com certeza permitir a análise de fatores de riscos genéticos e ambientais, contribuindo para a compreensão da etiopatogênia da doença no mundo (NITRINI, 1999).

2.5 CRITÉRIOS DE DIAGNÓSTICO

Para que essa doença não afete a vida dos idosos de maneira considerável, é necessário um diagnóstico preciso para que o tratamento adequado seja determinado, o mesmo pode ser realizado por meio de critérios clínicos pré-estabelecidos (APRAHAMIAN; MARTINELLI; YASSUDA, 2008).
O diagnóstico baseia-se na avaliação clínica cuidadosa do paciente e nos exames laboratoriais apropriados para excluir outros distúrbios que podem simular essa doença. No entanto, não existem exames diretos capazes de confirmar esse diagnóstico antes que ocorra a morte do paciente (STANDAERT; YOUNG, 2006).

2.5.1 Exames clínicos

Existe uma grande variedade de testes cognitivos utilizados para o diagnóstico da doença de Alzheimer (FREITAS, 2006). A avaliação cognitiva desde o rastreio, até testes neuropsicológicos específicos é recomendada (APRAHAMIAN; MARTINELLI; YASSUDA, 2008). Os testes de rastreio cognitivo incluem o Mini-Exame do Estado Mental (MEEM), o teste do relógio, o teste de fluência verbal e a Escala de Demência de Blessed (APRAHAMIAN; MARTINELLI; YASSUDA, 2008).
O MEEM é um dos instrumentos de diagnóstico mais usados em todo o mundo. Possui como vantagens a facilidade de aplicação e rapidez, porém não detecta comprometimento leve, e não pode ser utilizado em pessoas com deficiências na fala, na visão e na audição. Além disso, a escolaridade e nível de cultura limitam muitas vezes a pessoa de realizar esse teste (FREITAS, 2006).
Esse exame fornece informações sobre diferentes parâmetros cognitivos, contendo questões agrupadas em cinco categorias, cada uma delas voltada para o objetivo de avaliar funções cognitivas específicas como a orientação temporal (5 pontos), orientação espacial (5 pontos), registro de três palavras (6 pontos), cálculo (5 pontos), linguagem (8 pontos) e capacidade construtiva visual (1 ponto). Os pontos podem variar de zero, o que indica o maior grau de comprometimento cognitivo, até 30 pontos, que por sua vez, corresponde à melhor capacidade cognitiva (CHAVES online, 2006-2008), conforme ANEXO A.
Experiências realizadas puderam sugerir que a baixa escolaridade pode fazer com que um idoso apresente pontuação reduzida sem estar demente e o contrário também pode ser possível. Considerando esse fator, os escores foram reavaliados de acordo com escolaridade, sendo para analfabetos, 20; para pessoas com 1 a 4 anos de escolaridade, 25; para 5 a 8 anos, 26,5; para 9 a 11 anos, 28; para mais de 11 anos, 29. No entanto, para evitar erros, é necessário avaliar cada caso individualmente (FREITAS, 2006).
O teste do relógio é o de mais fácil aplicação, reflete o funcionamento frontal tempoparietal, e avalia as capacidades visuoespaciais e construcionais (SUNDERLAND, 1989). É solicitado ao indivíduo que o mesmo desenhe espontaneamente um relógio com todos os números e os ponteiros marcando o horário previamente estabelecido (NITRINI, 2005). Por exemplo, o paciente é convidado a desenhar um relógio marcando 2:45 hrs, conforme a figura 3, e cada detalhe do relógio é avaliado e somando-se pontos, sendo que o desenho correto do círculo vale 1 ponto; os números na posição correta valem 1 ponto; incluir todos os 12 números vale 1 ponto e os ponteiros na posição correta 1 ponto. Pacientes que apresentarem uma pontuação menor que quatro pontos merecem um avaliação mais profunda (Alzheimermed, online,2009).

Figura 03: teste do relógio
Fonte: Sunderland, et al. (1989).

O teste de fluência verbal avalia a produção espontânea de maior número possível de itens de determinada categoria semântica (animais, frutas, vegetais, lista de supermercados) ou fonêmica (descrever palavras iniciadas por determinada letra), tudo realizado durante um determinado período de tempo, e avalia-se pelo número de respostas corretas obtidas. Analisam os aspectos da memória operacional, a capacidade de organização e da auto- regulação. Na doença de Alzheimer, segundo cita alguns autores, a fluência semântica que está relacionada com áreas temporais mesiais é mais afetada do que a fluência fonêmica (relacionada a áreas frontais) (FREITAS, 2006).
O teste de demência de Blessed também é um teste de fácil aplicação que pode ser realizado pela própria pessoa responsável pelo paciente. Esse teste avalia a evolução da demência e como está sendo a resposta a terapia. É realizado através de uma tabela onde designa funções de atividade diária, dividida na avaliação de capacidades do doente, como vestir-se, alimentar-se, controle de micção, mudanças de personalidade e conduta, que são medidas em variantes total, parcial ou nenhuma (Alzheimermed online, 2009), os dados para aplicação se encontram no ANEXO B.
Além desses testes mais simples para triagem inicial e avaliação mais breve, existem exames neuropsicométricos que podem ser realizados para estudos mais abrangentes. Os critérios preestabelecidos mais utilizados para diagnosticar a doença de Alzheimer são o Manual de Diagnóstico e Estatística das doenças Mentais da Associação de Psiquiatria Americana versões III- R e IV (DSM – IV), e os critérios propostos pelo National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke (NINCDS) (Instituto Nacional de Neurologia e da Associação de Doença de Alzheimer e Desordens relacionadas dos EUA), que classificam a doença como possível, provável, ou definida de acordo com os achados clínicos, patológicos e de exames complementares (FREITAS, 2007).

2.5.2 Exames laboratoriais

Exames laboratoriais também podem auxiliar no diagnóstico dessa patologia. Os recomendados pelo Consenso Americano, são os exames de dosagem de hormônio tíreo-estimulante (TSH), pois um nível baixo de hormônio tireoidiano pode caracterizar a presença de uma demência reversível e psicose crônica e nível sérico de vitamina B12, cuja deficiência leva a uma causa rara de demência reversível e psicose orgânica, sendo métodos de exclusão de presença da doença de Alzheimer (GALLUCCI NETO; TAMELINI; FORLENZA, 2005). O Consenso Brasileiro diz que é necessário solicitar um hemograma completo, concentração sérica de uréia, creatinina, albumina, enzimas hepáticas (transaminases e gama GT), tiroxina (T4) livre, vitamina B12 e cálcio, reações sorológicas para sífilis e, em pacientes menores de 60 anos, sorologia para HIV (Vírus da Imunodeficiência Adquirida). Esta gama de exames é justificada devido à diferença do perfil populacional brasileiro quando comparado com população americana (APRAHAMIAN; MARTINELLI; YASSUDA, 2008).
Na maioria dos exames laboratoriais, os resultados são normais, por isso na doença de Alzheimer, o diagnóstico se baseia em grande parte na história clínica, bem como no perfil neuropsicológico (CARAMELLI, P.; BARBOSA, M. T., 2002).

2.5.3 Exames de imagens

O exame de neuro-imagem, como a tomografia computadorizada ou a ressonância nuclear magnética de crânio, são primordiais para afastar outras causas de demência ou lesões estruturais não detectáveis.
Mas deve-se salientar que o diagnóstico definitivo da doença de Alzheimer somente pode ser confirmado por meio de estudos histopatológicos de tecido encefálico (FREITAS, 2006).

2.6 EVOLUÇÃO E SINTOMAS

O paciente ou os familiares que mantém contato direto com o portador da doença de Alzheimer, constantemente queixam-se de piora geral no desempenho cognitivo conforme à evolução da doença, acompanhada do envelhecimento (FREITAS, 2006).
Existem várias áreas cerebrais relacionadas à cognição, e a maioria dos pacientes apresenta deficiência em duas ou mais áreas (CALDEIRA; RIBEIRO, 2004). Essas áreas são responsáveis por afazeres diários realizados pelo paciente que quando alteradas apresentam como característica, esquecimento aparente, perda de memória de fatos recentes e alterações psicológicas (FREITAS, 2006).
A diminuição da fluência verbal também é característica da evolução da doença, assim como dificuldade de nomear elementos, perda da função visuoespacial, tendo o paciente, dificuldade de reconhecimento de ambientes familiares (CALDEIRA; RIBEIRO, 2004). Essas manifestações são as primeiras pistas para se detectar deterioração cognitiva (FREITAS, 2006).
Assim como descrito por vários autores, a evolução da patologia pode ser dividida em três estágios, mas que podem sofrer variações de grande intensidade dependendo do paciente e da data do início da doença, que pode ser precoce em raros casos (FREITAS, 2006; FORLENZA, 2000; CALDEIRA; RIBEIRO, 2004).
A fase inicial é caracterizada por alterações na afetividade e claro comprometimento da memória (CALDEIRA; RIBEIRO, 2004), esse estágio inicial dura em média de 2 a 3 anos (FREITAS, 2006).
A fase intermediária permanece durante 2 a 10 anos (FREITAS, 2006), pode ser considerada quando o comprometimento da memória já está muito acentuado e há o acréscimo dos déficits cognitivos, como perda da orientação, da linguagem do raciocínio e do julgamento (CALDEIRA; RIBEIRO, 2004).
Podem acontecer em estágios mais avançados, distúrbios mentais com reações secundariamente depressivas transitórias, entre elas, o delírio, as alucinações, os distúrbios de identificação, a perambulação e quadros de agitação motora (FORLENZA, 2000).
Na fase avançada ou terminal o paciente começa a ficar restrito ao leito praticamente todo o dia, com incontinência urinária e fecal, dificuldades de pronunciar frases completas, podendo chegar ao mudismo e por fim ao estado vegetativo (FREITAS, 2006; CALDEIRA; RIBEIRO, 2004). Essa fase dura cerca de 8 a 12 anos (FREITAS, 2006).
Em geral a maioria das mortes acontece devido à complicação do estado vegetativo, como pneumonia, embolia pulmonar (STANDAERT; YOUNG, 2006), infecção urinária e/ou úlceras de decúbito (FREITAS, 2006).

2.7 TRATAMENTO

O tratamento farmacológico disponível atualmente para a doença de Alzheimer restringe-se ao tratamento paliativo e sintomático (FREITAS, 2006).
Os inibidores da acetilcolinesterase e a memantina estão na linha de frente de um ainda escasso arsenal terapêutico que visa tratar sintomaticamente a patologia (GOMES, 2005).

2.7.1 Tratamento farmacológico

2.7.1.1 Inibidores da acetilcolinesterase

Em 1976 foi descoberto que há uma perda relativamente seletiva de neurônios colinérgicos em pacientes portadores da doença de Alzheimer, implicando na depleção de acetilcolina (RANG et al., 2007).
A acetilcolina é um neurotransmissor clássico do sistema nervoso periférico, e foi o primeiro composto a ser identificado como neurotransmissor central. É sintetizado no sistema nervoso central pela colina acetiltransferase a partir de CoA e colina. Depois de liberada na fenda sináptica e completada sua ação, esse neurotransmissor é hidrolisado pela acetilcolinesterase, que tem como principal local de síntese o corpo celular (SILVA, 2002).
Esse déficit de acetilcolina é considerado como elemento funcional de importância central na doença de Alzheimer (FUENTES; SLACHEVSKY, 2005). E desde o final da década de 70 já se sabe que o sistema colinérgico está relacionado com o processo de atenção e alerta (FREITAS, 2006) e que sua deficiência pode provocar conseqüências nos componentes de personalidade, já que a acetilcolina tem participação no psiquismo humano (MARQUES, 1997).
A partir dessas descobertas, começaram a ser realizadas várias tentativas de tratamento que proporcionassem o aumento desse neurotransmissor (NITRINI, 2006), aumentando assim, a capacidade da acetilcolina de estimular os receptores nicotínicos e muscarínicos cerebrais (SENERIKI; VITAL, 2008).
As propostas para essa terapia colinérgica foram realizadas na tentativa de aumentar a disponibilidade de acetilcolina, estimular os receptores pré e pós-sinápticos ou em inibir as colinesterases responsáveis pela destruição de acetilcolina. As duas primeiras tentativas não obtiveram êxito devido fenômenos de tolerância (FUENTES; SLACHEVSKY, 2005).
Após constatado essas falhas, o tratamento realizado através da administração de inibidores da acetilcolinesterase tem consistentemente demonstrado eficácia sintomática e redução na progressão dessa patologia (SENERIKI; VITAL, 2008), sendo utilizado até hoje como a forma de tratamento mais aceitável (FUENTES; SLACHEVSKY, 2005).
Estima-se que entre 40% a 50% dos pacientes usuários dos inibidores da acetilcolinesterase apresentam uma melhora estatisticamente significativa (FUENTES; SLACHEVSKY, 2005).
Os inibidores da acetilcolinesterase atuam por meio da inibição da enzima sináptica, impedindo a hidrólise enzimática da acetilcolina, promovendo assim, um aumento desse neurotransmissor na fenda sináptica (FREITAS, 2006) e proporcionando maior tempo de ação do mesmo.
O uso das drogas inibidoras da colinesterase para o tratamento de pacientes com doença de Alzheimer leve e moderada começou com a utilização da tacrina, em meados da década de 90 (BOTTINO, 2005).

2.7.1.1.1 Tacrina

Em 1986, Summers et al, (1986), relataram os primeiros resultados do uso de um inibidor da acetilcolinesterase (FUENTES; SLACHEVSKY, 2005), que possui um efeito mais prolongado em relação a fisostigmina que anteriormente foi utilizada no tratamento, mas sem eficácia, pois não aumentava os níveis subcorticais de acetilcolina e possuía um tempo de meia-vida muito curto (NITRINI, 2006), fármaco hoje sendo conhecido como tacrina (Fig. 04).
A tacrina (tetraidroaminocridina) foi um das primeiras drogas a ser testadas e clinicamente usadas em grande escala para o tratamento da doença de Alzheimer (FREITAS, 2006). É considerado um fármaco de primeira geração (SENERIKI; VITAL, 2008). Possui um tempo de meia-vida curta de 2 a 4 horas (ENGELHARDT; BRUCKI; CAVALCANTE, 2005).

Figura 04. Estrutura química da tacrina
Fonte: BARBOSA FILHO et al, (2006)

Este medicamento é um inibidor reversível da acetilcolinesterase e da butirilcolinesterase (ENGELHARDT; BRUCKI; CAVALCANTE, 2005). Há dois tipos de enzimas colinesterase. A acetilcolinesterase predomina no cérebro (10 vezes mais que a butirilcolinesterase), músculo estriado e eritrócito. A butirilcolinesterase é principalmente encontrada no músculo cardíaco e liso, pele e plasma (YAMAKAWA, 2005). A inibição da butirilcolinesterase pode ser avaliada por dois parâmetros. O primeiro, em maior incidência de efeitos colaterais periféricos, e segundo, esta enzima está envolvida na maturação das placas neuríticas, assim, sua inibição pode representar benefícios adicionais ao tratamento (FORLENZA, 2005).
Essa droga foi aprovada pelo FDA (Food and Drugs Administration) nos EUA em setembro de 1993 e pela ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária), no Brasil em setembro de 1994. Atualmente é comercializada pelo nome de referência Cognex®.
Mas suas limitações e seus efeitos colaterais levaram a retirada desse fármaco do mercado. Primeiramente devido a sua posologia complexa, envolvendo quatro tomadas ao dia, sendo a dose inicial de 10 mg 4 vezes ao dia, escalonado até 40 mg ao dia, conforme a tolerância (FREITAS, 2006). Outro relevante foi a sua hepatotoxicidade, pois o mesmo acarreta um aumento das transaminases hepáticas, podendo resultar em hepatite medicamentosa. (SENERIKI; VITAL, 2008) Além do mais, por realizar toda sua metabolização hepática o risco de interação medicamentosa relacionada a esse fármaco é muito intensa (FUENTES; SLACHEVSKY, 2005). Além de produzir efeitos colinérgicos tais como náuseas e cólicas abdominais (RANG et al., 2007).
Essa constatação de hepatotoxicidade e a descoberta de outros agentes mais seguros também chamados de inibidores da acetilcolinesterase de segunda geração (FREITAS, 2006) praticamente eliminaram a tacrina do arsenal terapêutico (NITRINI, 2006).
Atualmente a tacrina está em desuso e é indicada unicamente em pacientes que não toleram o tratamento com os novos inibidores da acetilcolinesterase (FUENTES; SLACHEVSKY, 2005).
Tendo em vista o insucesso da tacrina, vários outros fármacos foram desenvolvidos seguindo essa mesma linha de investigação. Esses congêneres, são mais potentes e seletivos que o medicamento original (SENERIKI; VITAL, 2008).
A última revisão sistemática realizada pela Fundação Cochrane conclui que somente três fármacos inibidores da acetilcolinesterase são utilizados e são eficazes para o tratamento da doença de Alzheimer de intensidade leve a moderada, sendo eles, donepezil, rivastigmina e galantamina (NITRINI, 2006).

2.7.1.1.2 Donepezil

O donepezil foi o primeiro fármaco inibidor da acetilcolinesterase de segunda geração (BERTHIER, 2004) indicada para o tratamento da doença de Alzheimer.
Foi aprovado pelo FDA em 1996 e pela ANVISA em 2000 (GOMES; KOSZUOSKI, 2005), apresentando como vantagens em relação à tacrina uma melhor tolerabilidade, devido menor incidência de efeitos colaterais, e uma posologia muito mais cômoda (FREITAS, 2006), restringindo-se a somente uma tomada ao dia (GOMES; KOSZUOSKI, 2005). É comercializado pelo nome Aricept®.
Rapidamente este fármaco recebeu uma aceitação unânime devido sua eficácia, boa tolerância e escassos efeitos adversos (BERTHIER, 2004).
O donepezil (fig. 05) é um derivado piperidínico (BERTHIER, 2004), sendo um inibidor reversível da enzima acetilcolinesterase (CHAVES; AVERSI- FERREIRA, 2008), com especificidade para o cérebro (SILVA, 2006).


Figura 05. Estrutura química do donepezil
Fonte: BARBOSA FILHO et al., (2006)

Seu mecanismo de ação consiste no aumento do rendimento dos neurônios colinérgicos que ainda estão presentes, proporcionado pelo aumento da concentração de acetilcolina na fenda sináptica (BERTHIER, 2004).
Rogers et al., (1996) demonstrou estudos com melhora significativa de pacientes com o uso de 5 mg por dia de donepezil durante 12 semanas e posteriormente outros estudos avaliaram que doses de 5 a 10 mg diárias eram efetivas para o tratamento, podendo ser observada melhora cognitiva e no funcionamento global.
O tratamento é iniciado com 5 mg por dia e aumentado para 10 mg quando necessário ou na presença de dependência ou tolerância (ENGERLHARDT; BRUCKI; CAVALCANTE, 2005). Seu tempo de meia-vida plasmática é longo e pode alcançar 73 horas, sendo muito importante avaliar a função hepática e necessidade de associações com outras drogas principalmente em pacientes idosos (FREITAS, 2006).
O donepezil é metabolizado no fígado pelas isoenzimas 2D6 e 3A4 presentes no citocromo P450 (FUENTES; SLACHEVSKY, 2005), de modo que quando utilizado com outros fármacos que compartilham o mesmo sistema enzimático deve ser usado com precaução (ENGERLHARDT; BRUCKI; CAVALCANTE, 2005). Seu mecanismo é inibido pelo cetoconazol e pela quinidina (SILVA, 2006) Ele se une a 96% de proteínas plasmáticas e sua excreção é em sua maior parte fecal (BERTHIER, 2004).
Os efeitos adversos atribuídos ao seu uso são como na maioria dos inibidores da acetilcolinesterase, sintomas colinomiméticos incluindo náuseas, vômito, diarréia, insônia e anorexia (CHAVES; AVERSI-FERREIRA, 2008). Berthier, (2004) ainda menciona câimbras musculares e pesadelos, esses efeitos adversos são escassos quando o aumento da dose de 5 para 10 mg é realizado a partir da quarta semana de tratamento.
Considerando que todas as suas ações são bem esclarecidas e que vários estudos foram realizados e bem sucedidos, um fator relevante para o seu uso é o preço mais acessível dentre os medicamentos dessa classe, sendo o que justifica sua introdução inicial na terapêutica individual e na monitorização do seu efeito no quadro clínico do paciente (PINTO et al., 2005).

2.7.1.1.3 Rivastigmina

A rivastigmina (Fig. 06) é atualmente um dos medicamentos mais utilizados no tratamento da doença de Alzheimer, conhecida pelo nome comercial Exelon® (SENERIKI; VITAL, 2008). É a terceira droga da classe dos inibidores, e tornou-se disponível na Europa em 1997, logo em seguida, em 1998 sua utilização foi liberada pela ANVISA e dois anos mais tarde, pelo FDA (GOMES; KOSZUOSKI, 2005).
É um composto de fenilcarbamato com capacidade de inibição dupla das enzimas acetilcolinesterase e butirilcolinesterase (CHAVES; AVERSI-FERREIRA, 2008). Essas enzimas atuam na regulação do tempo de ação da acetilcolina durante a neurotransmissão colinérgica (BERTHIER, 2004), sendo um inibidor pseudo-irreversível da acetilcolinesterase (FREITAS, 2006), possui alta seletividade pelo hipocampo e neocórtex, áreas do cérebro preferencialmente afetadas pela doença de Alzheimer (SILVA, 2006).


Figura 06. Estrutura química da rivastigmina
Fonte: BARBOSA FILHO et al., (2006)

A interação da enzima com a rivastigmina acontece na fenda sináptica onde ocorre a formação de um produto de clivagem fenólica que possui atividade farmacológica mínima e de rápida excreção. Ao mesmo tempo ocorre a formação de um complexo carbamilado com a enzima que impede a degradação da acetilcolina por inibição competitiva e duradoura, porém reversível. Sendo assim os efeitos inibidores permanecem mesmo após a eliminação da droga e dos metabólitos formados, o que promove redução dos riscos de desenvolvimento de interação medicamentosa (FORLENZA, 2005).
A rivastigmina exerce ação seletiva pelas enzimas cerebrais, tendo de 5 a 10 vezes mais afinidade do que pelas enzimas periféricas. Esse elevado grau da especificidade cerebral é responsável pela segurança terapêutica da rivastigmina (BERTHIER, 2004). Sendo esse efeito dose-dependente (CHAVES; AVERSI-FERREIRA, 2008).
Possui meia-vida de 1 a 2 horas, mas apresenta atividade prolongada de 8 a 10 horas (ENGERLHARDT; BRUCKI; CAVALCANTE, 2005). A posologia inicial é de 1,5 mg duas vezes ao dia, e após a 4º semana de tratamento a dose pode ser aumentada para 3 mg 2 vezes ao dia, sendo 6mg diárias (CHAVES; AVERSI-FERREIRA, 2008).
Sua metabolização não requer utilização do sistema citocromo P450, pois ocorre pela própria enzima colinesterase (FUENTES; SLACHEVSKY, 2005), isso diminui o risco de interações medicamentosas (ENGERLHARDT; BRUCKI; CAVALCANTE, 2005).
Esse medicamento causa vários efeitos adversos relacionados à ativação colinérgica (SENERIKI; AVERSI-FERREIRA, 2008) e excitação parassimpática (CHAVES; AVERSI- FERREIRA, 2008). Possui excreção renal (FREITAS, 2006).
Em um estudo que teve a participação de 8 ensaios com 350 participantes, com doses de 6 a 12 mg diários de rivastigmina durante 26 semanas de tratamento, resultou em benefícios nas funções cognitivas dos pacientes tratados em relação ao placebo (FUENTES; SLACHEVSKY, 2005).
Além de possuir potenciais efeitos a longo prazo, é usada como droga estabilizadora para o tratamento da doença de Alzheimer (FREITAS, 2006).
Segundo Silva (2006), possui modesto efeito no tratamento de pacientes com déficits cognitivos em casos moderados.

2.7.1.1.4 Galantamina

A galantamina é a droga mais recente da classe dos inibidores da acetilcolinesterase utilizados para o tratamento da doença de Alzheimer (GOMES; KOSZUOSKI, 2005). Ela foi aprovada pelo FDA em 2001 no mês de março, e pela ANVISA em novembro do mesmo ano (FREITAS, 2006). Comercializada pelo nome Reminyl®.
É um alcalóide de origem do fenantreno (Fig. 07) (CARAMELLI, 2005), extraído dos bulbos de anêmona caucasiana e do narciso, mas atualmente ela é sintetizada industrialmente.

Figura 07. Estrutura química da galantamina
Fonte: BARBOSA FILHO et al., (2006)

Esse medicamento possui como vantagem em relação aos outros inibidores, um mecanismo duplo de ação (SENERIKI; VITAL, 2008) que consiste na inibição da acetilcolinesterase e adicionalmente na modulação dos receptores nicotínicos pré-sinápticos (FUENTES; SLACHEVSKY, 2005).
Os moduladores alostéricos se unem a uma região do receptor nicotínico que é diferente da região de ligação da acetilcolina (MAELICKE, 2000). Este mecanismo de ligação alostérico promove um aumento no efeito, o que amplifica a resposta da acetilcolina aos níveis dos receptores pré e pós-sinápticos, modulando a liberação de outros neurotransmissores, como o glutamato, serotonina, dopamina e GABA, o que favorece as funções cognitivas como, atenção e concentração (FREITAS, 2006). O papel dos receptores nicotínicos na cognição é muito conhecido, porém o significado clínico dessa modulação promovida pela galantamina não está completamente elucidado (SENERIKI; VITAL, 2008).
Além desse efeito, a galantamina é um inibidor reversível e competitivo da acetilcolinesterase (ENGERLHARDT; BRUCKI; CAVALCANTE, 2005), tendo pequena atividade inibitória sobre a enzima butirilcolinesterase (CHAVES; AVERSI- FERREIRA, 2008), esse mecanismo de dupla inibição evita o desenvolvimento de tolerância (BERTHIER, 2004). Possui uma meia-vida em torno de 5 a 6 horas (FREITAS, 2006), apresenta uma biodisponibilidade de 90%, com ligação às proteínas plasmáticas em 18% (BERTHIER, 2004), podendo ser administrado em duas doses diárias. A dose inicial é de 4 mg 2 vezes ao dia, podendo aumentar a dose para 12 mg também duas vezes ao dia (ENGERLHARDT; BRUCKI; CAVALCANTE, 2005). Possui via de eliminação hepática e renal (FREITAS, 2006). Sua metabolização é hepática e dependente das enzimas do citocromo P450, o que, assim como a maioria dos fármacos merece atenção redobrada quando administrado com outros medicamentos que utilizam a mesma via de metabolização (ENGERLHARDT; BRUCKI; CAVALCANTE, 2005).
Os efeitos adversos da galantamina são mais relevantes no período inicial do tratamento, e os mais comuns são efeitos gastrointestinais (CHAVES; AVERSI-FERREIRA, 2005), sendo esses dose-dependentes, mais comumente náuseas que melhoram com hidratação e quando se fizer necessário, um antiemético pode ser usado (SILVA, 2006).
Os estudos realizados com a galantamina revelaram sua capacidade de retardar o aparecimento de distúrbios comportamentais e de reduzir o tempo distendido dos familiares para cuidar do paciente (FREITAS, 2006). A eficácia e segurança desse fármaco também têm sido demonstrada em vários ensaios aleatórios, e relacionadas ao placebo, em mais de 2600 pacientes, mostrando estabilização e melhora dos domínios cognitivos (DENGIZ, 2004)
Na dose terapêutica de 8 mg estão disponíveis no mercado uma apresentação da galantamina que deve ser utilizada duas vezes ao dia, e uma de liberação prolongada para administração única ao dia (FREITAS, 2006).
Dito que nem todos os inibidores apresentem o mesmo perfil farmacodinâmico, e que seus benefícios derivam de que alguns inibem a enzima butirilcolinesterase além da acetilcolinesterase, deve-se esperar que existam diferenças na sua eficácia (RIVERA; GONZÁLEZ, 2006).
Porém a comparação da eficácia, dos efeitos adversos e da tolerância entre os diversos agentes anticolinesterásicos é muito recente, tendo em vista que os primeiros ensaios clínicos para investigar essa diferença ainda estão em andamento (FREITAS, 2006).
Até que os resultados desses estudos estejam disponíveis, é aconselhável que seja feita uma comparação entre cada uma das drogas isoladas com relação ao placebo (FREITAS, 2006), para que se possa dizer qual deles é o mais indicado, além de que, uma análise completa da situação clínica do paciente, juntamente com as características principais de cada fármaco deve ser realizada.

2.7.1.2 Antagonista dos receptores muscarínicos

Assim como foi dito anteriormente, a deficiência de outros neurotransmissores além da acetilcolina está envolvida nas manifestações cognitivas e funcionais da doença de Alzheimer e de outras demências (BERTHIER, 2004).
O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do cérebro. Uma alta estimulação glutamatérgica pode resultar em prejuízo neuronal, fenômeno que tem sido denominado excitotoxicidade, causando morte neuronal quando níveis elevados desse neurotransmissor são liberados por períodos prolongados (ARAÚJO; PONDÉ, 2006).
O processo patológico da doença de Alzheimer e de outras desordens degenerativas está relacionado com a neurotoxicidade neuronal. A estimulação excessiva e a ativação inadequada dos receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) pelo glutamato são responsáveis pela neurotoxicidade que propicia a ocorrência de níveis altos e anormais de cálcio intracelular, que por sua vez, levam a distúrbios metabólicos e eletrofisiológicos e, finalmente, à morte celular (FREITAS, 2006).
Antagonistas dos receptores muscarínicos foram uma opção para impedir a excitotoxidade provocada pelo excesso de glutamato, entre eles, a memantina.

2.7.1.2.1 Memantina

Recentemente, uma nova opção terapêutica foi aprovada para o tratamento da doença de Alzheimer, a memantina (FREITAS, 2006) (Fig. 08). Este é um novo medicamento desenvolvido para o uso em demência nos estágios de moderado a severo (GOMES, 2005).


Figura 08. Estrutura química da memantina
Fonte: CHICA, (2008).

Este medicamento, que no início, foi testado no tratamento da doença de Parkinson devido ao seu potencial efeito dopamimético, mais tarde revelou-se eficaz no tratamento da doença de Alzheimer, embora também tenha efeito relativamente discreto (NITRINI, 2006).
A ação imputada à memantina (cloridrato de 1-amino-3, 5-dimetiladamantano) é a de antagonista não-competitivo, voltagem-dependente, de afinidade moderada do receptor NMDA - receptor ionotrópico glutamatérgico relacionado à transmissão sináptica lenta (FREITAS, 2006). Oferecendo assim, neuroproteção em relação à excitotoxicidade do glutamato.
Em condições fisiológicas, a memantina exerce ação semelhante aos íons magnésio. Este fármaco bloqueia os receptores NMDA no estado de repouso, assim como o magnésio é deslocado de seu sítio de ligação em condições de ativação fisiológica. Em contrapartida, não se desprende do receptor na vigência de ativação patológica, o que confere a memantina uma ação neuroprotetora contra a ativação excitatória dos receptores do glutamato (FORLENZA, 2005).
A memantina é um medicamento de vida média curta (FUENTES; SLACHEVSKY, 2005), tendo absorção no trato gastrointestinal levando ao pico de disponibilidade sérica entre três e oito horas (CHAVES, 2008).
O tratamento deve ser iniciado com 5 mg ao dia durante a primeira semana. Na segunda semana, 10 mg ao dia (1/2 comprimido 2 vezes ao dia) e na terceira semana, 15 mg ao dia (1 comprimido de manhã e meio a tarde). A partir da quarta semana, pode ser utilizada a dose de manutenção de 20 mg ao dia (10 mg 2 vezes ao dia) (FREITAS, 2006).
A eliminação é fundamentalmente renal (FOLENZA, 2005), o que exige certa precaução em pacientes com insuficiência renal (BOTTINO, 2005). Não interfere com o sistema do citocromo P450, havendo pouca interação com outros medicamentos que são metabolizados por essa via (FUENTES; SLACHEVSKY, 2005).
Os efeitos adversos da memantina se relacionam principalmente a nefrotoxicidade, constipação, confusão, enxaquecas, além de hipertensão arterial, sonolência e alucinações visuais (CHAVES, 2008). Ainda relata-se diarréia, vertigens, cefaléia, inquietação, excitação, cansaço e insônia (ENGELHARDT; BRUCKI; CAVALCANTE, 2005). A memantina não sofre interferência pelos alimentos (SILVA, 2006).
Interações medicamentosas foram relatadas no seguinte estudo onde pacientes portadores de doença de Alzheimer de moderada a grave, com uso de donepezil, mostraram benefício adicional com o acréscimo da memantina, em relação à cognição, atividade de vida diária, desfecho global e comportamento (ENGELHARDT; BRUCKI; CAVALCANTE, 2005), Tariot et al., (2004) também demonstrou resultados favoráveis para o tratamento combinado da memantina com o donepezil se comparados ao uso isolado do inibidor de acetilcolinesterase em pacientes previamente tratados com doses estáveis de donepezil por pelo menos 6 meses. O subgrupo que recebeu ambos os tratamentos apresentou melhora cognitiva modesta e menor freqüência de sintomas de comportamento se comparados ao subgrupo tratado apenas com donepezil (FREITAS, 2006).
Devido atuarem por diferentes mecanismos, se têm realizado ensaios com terapia combinada (memantina e donepezil frente ao placebo com donepezil), para analisar se esta estratégia é mais satisfatória que a monoterapia. Dois ensaios demonstraram que o tratamento com memantina e donepezil em pacientes com doença avançada obteve benefícios significativamente maiores do que a administração de donepezil com placebo, em medidas de cognição, conduta, atividade de vida diária e função global. Não foram realizados estudos com a galantamina e rivastigmina (BERTHIER, 2004).
O uso associado de memantina e inibidor de acetilcolinesterase têm sido recomendado para pacientes com doença de Alzheimer em fase moderada a grave (NITRINI, 2006). Embora o tratamento combinado não seja aprovado, muitos médicos adotam essa conduta na prática clínica (FREITAS, 2006).
Segundo Forlenza (2005), a co-administração da memantina e inibidores da acetilcolinesterase é possível com baixíssimos riscos de interações medicamentosas. E além de seguro é bem tolerado, podendo favorecer desfechos mais favoráveis em parâmetros cognitivos, funcionais e comportamentais, sustentando a indicação do tratamento combinado.
Apesar de diminuir a atividade citotóxica provocada pela liberação excessiva de glutamato nas terminações neuronais, a memantina não tem ação efetiva na paralisação ou cura da patologia, tendo somente efeito paliativo sobre o paciente. Não afetam as causas da demência e, portanto, não altera o curso da mesma (CHAVES, 2008).
Além de garantir uma melhora global do paciente, segundo Araújo; Pondé (2006) a memantina parece reduzir os custos totais e o tempo gasto pelo responsável com os cuidados com o paciente.

2.7.1.3 Tratamento dos sintomas comportamentais

Sintomas comportamentais e psicológicos são freqüentes ao longo do curso da doença. Relata-se que cerca de 75% dos pacientes apresentam esses sintomas, que variam de apatia, depressão, alterações do sono e alterações de comportamento (FORLENZA; CRETAZ; DINIZ, 2008).
Deve-se haver uma análise criteriosa a cerca dos fatores desencadeantes desses sintomas antes da intervenção farmacológica (ENGELHARDT; BRUCKI; CAVALCANTE, 2005). Esta só deve ser indicada quando medidas não-farmacológicas empregadas não forem capazes de controlar o quadro clínico (FREITAS, 2006).
Os medicamentos que são considerados de uso nas demências são os antipsicóticos, antidepressivos, ansiolíticos, sedativos, estabilizadores de humor e os inibidores de acetilcolinesterase (ENGELHARDT; BRUCKI; CAVALCANTE, 2005), sendo essa última classe, além de útil para os sintomas comportamentais, a opção mais aceita para o tratamento de transtornos cognitivos (FREITAS, 2006).
Os antipsicóticos são utilizados para facilitar os cuidados com o paciente, reduzindo a agressividade, as alucinações e os distúrbios de humor (SENERIKI; VITAL, 2008). Entre eles destacam-se os antipsicóticos atípicos, devido melhor tolerância e menor incidência de efeitos colaterais (FREITAS, 2006). Um representante da classe é a risperidona (FORLENZA, 2008), que em um estudo demonstrou maior eficácia que o haloperidol (antipsicótico típico).
Um debate atual motivou o FDA e a Anvisa a divulgar a grande possibilidade de acidente vascular cerebral em pacientes que fazem uso de antipsicóticos atípicos na doença de Alzheimer, por isso seu uso deve ser constantemente avaliado (FREITAS, 2006).
A depressão é freqüente nos pacientes portadores de doença de Alzheimer, e o controle pode proporcionar indiretamente melhora considerável na cognição (SENERIKI; VITAL, 2008). Os inibidores da recaptação de serotonina é a primeira linha de terapia para depressão em idosos. A sertralina e o citalopram devem ser preferidos, pois possui meia-vida plasmática mais curta, seus metabólitos quase não possuem atividade, e desencadeiam poucas interações medicamentosas (FORLENZA, 2000).
Os antidepressivos tricíclicos não devem ser usados como primeira opção terapêutica, mas contam com um ensaio controlado que mostrou benefício significativo, que foi realizado por Reifler et al, (1986). Porém seus efeitos colaterais são importantes quando administrados em idosos, como hipotensão postural (risco de queda), retardo miccional, obstipação intestinal, visão turva e distúrbios cardíacos (FORLENZA, 2000). Mas, quando se fizer necessário, dar preferência as aminas secundárias (p. ex.: nortriptilina, desipramina, lorepramina) ao invés das terciárias como amitriptilina, devido melhor tolerabilidade (ENGELHARDT; BRUCKI; CAVALCANTE, 2005).
Outra classe de antidepressivos é conhecida como os inibidores da monoaminoxidase, enzima localizada na membrana externa das mitocôndrias cuja função é desativar, por meio da desaminação, as catecolaminas, impedindo o acúmulo de neurotransmissores ativos na fenda sináptica (FORLENZA, 2000). Porém, seu uso restringe-se aos casos em que outras classes não podem ser utilizadas devido a ocorrência de hipotensão postural e crises hipertensivas, os exemplos são a fenelizina e a tranilcipromina (SENERIKI;VITAL, 2008).
Alguns estabilizadores de humor do grupo dos anticonvulsivantes já contam com estudos que mostram que pode ser utilizado para comportamento agitado na demência (ENGELHARDT; BRUCKI; CAVALCANTE, 2005). Porém, o uso de benzodiazepínicos não é aconselhável, somente em casos esporádicos ou a curto prazo (FREITAS, 2006).
Vale ressaltar que nenhuma das drogas citadas para tratamento de transtornos tpsíquicos em pacientes portadores da doença de Alzheimer contém indicação aprovada em bula (ENGELHARDT; BRUCKI; CAVALCANTE, 2005).

2.7.1.4 Outras linhas terapêuticas

Devido aos resultados não muito promissores da efetividade do uso de inibidores de colinesterase e de antagonistas do receptor NMDA no tratamento da doença de Alzheimer, há lugar para a medicina alternativa, principalmente a fitoterapia, pelas características particulares dessa área farmacêutica (CHAVES; AVERSI-FERREIRA, 2008).
O estresse oxidativo é um dos mecanismos fisiopatológicos que intervêm na neurodegeneração característica da enfermidade de Alzheimer, motivo que tem conduzido a realização de ensaios terapêuticos com vitamina E, a selegilina, ginkgo biloba e estrógenos (FUENTES; SLACHEVSKY, 2005).

2.7.1.4.1 Ginkgo biloba

O extrato de ginkgo biloba contém glicosídeos de ginkgoflavonas e terpenóides (FORLENZA, 2005), princípio ativo que promove o aumento do suprimento sanguíneo cerebral, aumento da vasodilatação e redução da viscosidade do sangue, além da redução de radicais livres no tecido nervoso (ENGERLHARDT; BRUCKI; CAVALCANTE, 2005). Modelos laboratoriais demonstraram que o ginkgo biloba exerce ação preventiva sobre a neurotoxicidade pela ß-amilóide, além de inibir vias apoptóticas e proteger os tecidos nervosos contra a lesão oxidativa (FORLENZA, 2005). A forma mais efetiva do extrato é padronizada numa concentração de 24% de ginkgo flavoglicosídeos (CHAVES; AVERSI-FERREIRA, 2008).
O mecanismo pelo qual ele exerce melhora na função cognitiva não é bem esclarecido. Tem sido sugerido que a administração de ginkgo pode afetar a função cognitiva central, e este efeito pode incluir diminuição no tempo necessário para processar informações no cérebro (BARNES, 2002).
Este fitoterápico mostrou ter habilidade de normalizar os receptores de acetilcolina na área do hipocampo no cérebro em animais mais velhos, mas em nenhum desses efeitos o princípio ativo foi estabelecido (BARNES, 2002). Entre os efeitos colaterais desse medicamento inclui hemorragias, por inibir a agregação plaquetária (DOWNEY, 2008).
Apesar de se conhecer certas propriedades neuroprotetoras relacionadas ao ginkgo biloba, existem poucos estudos que são metodologicamente aceitáveis e eles ainda demonstram resultados inconsistentes, por isso atualmente não é possível recomendar sua utilização na doença de Alzheimer (FUENTES; SLACHEVSKY, 2005).

2.7.1.4.2 Antioxidantes

Sugere-se que a participação os antioxidantes seja decorrente da grande vulnerabilidade do sistema nervoso central, que é composto de alto conteúdo lipídico, incluindo ácidos graxos poliinsaturados, que são alvos principais das espécies reativas de oxigênio e radicais livres peroxil. Essa peroxidação lipídica excessiva é capaz de acelerar a degeneração neuronal (GRUNDMAN, 2000).
Considerando as evidências de que o estresse oxidativo pode contribuir para a patogênese da doença de Alzheimer, a utilização de medidas antioxidantes parece ter um lugar no tratamento (BERMAN; BRODATY, 2004)
Apenas um estudo com metodologia aceitável mostrou algum beneficio com o uso de dose elevada de vitamina E, sendo o consumo de 2000 UI/ dia (SANO, 1997). Embora não propiciem melhora objetiva da cognição, podem retardar a evolução natural da doença, exercendo um suposto efeito neuroprotetor (FORLENZA, 2005).
Mas conclui-se que doses superiores a 400 UI/dia devem ser evitadas até que novas evidências de eficácia sejam documentadas baseadas em ensaios clínicos adequadamente conduzidos (ENGELHARDT; BRUCKI; CAVALCANTE, 2005).
A selegilina (10 mg por dia), também tem sido empregada como adjuvantes no tratamento da doença (FORLENZA, 2005). Essa droga atua na inibição da monoamino oxidase (MAO), que é responsável pela catalisação do metabolismo de dopamina no cérebro. A inibição da MAO é capaz de impedir a formação de produtos tóxicos decorrentes da oxidação da dopamina, que podem causar a lesão neuronal, característica da doença de Alzheimer. Como conseqüência não há somente o aumento da disponibilidade de dopamina, mas também a diminuição da taxa de degradação de neurônios dopaminérgicos (CRAIG; STITZEL, 1994).

2.7.1.4.3 Antiinflamatórios não- esteroidais

Com base nas evidências de que os processos inflamatórios estejam envolvidos na patogênese da doença de Alzheimer, várias pesquisas têm observado o uso de drogas antiinflamatórias não-esteroidais e glicocorticóides como opção de tratamento para pacientes portadores da doença (SERENIKI; VITAL, 2008). Evidências citadas por Downey (2008) relataram ter observado presença de inflamação microscópica em cérebros de pacientes.
Um possível modo de ação para garantir a eficácia dos antiinflamatórios não- esteroidais seria o bloqueio específico da isoforma da ciclooxigenase-2 (COX-2) no cérebro de portadores da patologia. Pois estudos têm demonstrado aumento do RNA mensageiro da COX-2 em áreas afetadas pela doença de Alzheimer, o que sugere o envolvimento dessa enzima na doença de Alzheimer (SERENIKI; VITAL, 2008). Outro trabalho recente sugere que os antiinflamatórios atuam não pela via relacionada com a inibição da COX-2, mas sim reduzindo a formação de peptídeos ß-amilóides 42, por meio da regulagem da ?-secretase. Pode, portanto ser possível descobrir compostos que tenham como alvo seletivo a ?-secretase, evitando assim os efeitos adversos dos antiinflamatórios não-esteroidais (RANG et al, 2007).
Mais recentemente, um ensaio clínico controlado mostrou que o rofecoxib e o naproxeno não lentificaram o declínio cognitivo em pacientes com doença de Alzheimer leve a moderada. O mesmo ocorreu em relação ao ibuprofeno e a indometacina (ENGELHARDT; BRUCKI; CAVALCANTE, 2005).
Infelizmente não há estudos comprovados para utilização dessa classe terapêutica, mas seria muito vantajoso seu uso devido a sua facilidade de aquisição e o baixo custo, diferente dos tratamentos de primeira linha para a doença. No entanto, de forma desapontadora os ensaios clínicos falharam até agora em mostrar qualquer efeito no desempenho cognitivo ou na progressão dessa patologia. Portanto, até o presente, não se justifica o uso de antiinflamatórios não-esteroidais no tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer (FORLENZA, 2005).

2.7.1.4.4 Estatinas

As estatinas (lovastatina, provastatina, sinvastatina, etc.) são potentes agentes que promovem redução da síntese de colesterol plasmático (SCOTT; LAAKE, 2008).
Existem estudos que sugerem que altos níveis de colesterol sérico podem promover processos patológicos que levam ao desenvolvimento da doença de Alzheimer, e que estudos realizados com animais de laboratório, relataram que a diminuição do colesterol nesses animais promoveu desaceleração da patologia (SCOTT; LAAKE, 2008).
Alguns estudos clínicos sugeriram menor risco de desenvolvimento da doença de Alzheimer em pacientes que são tratados com estatinas a fim de reduzir o colesterol (EVANS, 2004), acreditando que há influência dos n

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